一、急性铁中毒

由于铁的简单化合物容易水解、聚合、沉淀，吸收甚少，所以口服毒性很低。不过，超过一定剂量的各种可溶性、能吸收的铁化合物可以导致中毒。表征各种铁化合物的急性口服毒性的LD₅₀值在不同文献中相差较多。相比之下，FeCl₃毒性较高（LD₅₀～500mg/kg），FeSO₄次之（LD₅₀～900mg/kg），有机酸铁盐毒性较低。不过，总的来说，铁盐急性毒性很低。急性铁中毒的临床过程可分为4个阶段，在吞服后1h内出现腹痛、呕吐，有时可见呕血、黑便和代谢性酸中毒。如不迅速处理，可在4～6h内昏迷、死亡。如度过第一阶段，上述症状可转好，如此经第二阶段而恢复正常。有些病例在12～48h后进入第三阶段，高热、黄疸、抽搐、昏迷而死亡。此时如能幸存，可在约6周时进入第四阶段，出现幽门狭窄或胃纤维化并有梗阻症状。上述各阶段为铁化合物在不同部位发生的不同作用引起。第一阶段主要是铁离子作用于胃肠道粘膜，引起胃肠道损伤。此时也会由铁推动产生自由基，损伤细胞、影响细胞代谢，引起酸中毒。在第三阶段，铁开始严重损伤肝细胞，引起脂质过氧化，细胞肿胀、组织坏死。在心、肾造成的细胞损伤和肿胀又引起循环衰竭、肾功能衰竭等。

吸入铁氧化物可引起呼吸道中毒反应。大鼠吸入含>500mgFe/m³的、悬浮有氧化铁的空气超过30min时，可见咳嗽、呼吸困难及鼻腔刺激。在矿工和冶金工人中可见因吸入氧化铁粉尘而引起的毒性反应。无论动物实验和对患者的观测均说明，吸入的氧化铁颗粒聚集在肺部，可能由巨噬细胞内吞，因此病理现象称为铁沉着、铁尘肺或肺部铁色素沉着等等。铁沉着引起一系列肺功能变化，如咳嗽、气短。X射线检查可见弥漫性纤维化。这些都可以用自由基造成的细胞损伤来解释。

二、铁的慢性中毒

前述长期吸入含铁尘空气造成的毒性反应中，有很多现象是慢性中毒的表现。

更重要的慢性呼吸道中毒与肿瘤发生有关。虽然有不少报告指出，接触铁氧化物的工人的肺癌发病率高，但仍不能肯定铁氧化物是致癌的直接因子。

长期摄入铁含量高的饮食可引起铁色素沉着，严重时导致肝坏死（Bantu病）。但这与铁化合物是否容易吸收有关。在埃塞俄比亚平均日摄入铁比Bantu居民大数倍，但未见有铁沉着。

虽然铁盐毒性低，但长期口服铁剂引起的慢性毒副作用仍需注意。通常在口服铁制剂的病人中会有百分之几出现便秘或腹泻，以及恶心和上腹部疼痛等胃肠道刺激症状。这些症状与剂量及其中可吸收铁量有关。饭后立即服用可减轻症状，因为食物中某些成分能抑制铁的吸收，也有时能起保护细胞的作用。由于铁化合物的这种作用与它促进·OH形成有密切关系，所以口服血红蛋白的损伤较小，因为被蛋白质隔离的铁不能参与自由基转化。此外，最后发现多糖类与Fe（Ⅲ）结合可大大减弱铁造成的细胞损伤。

由于简单铁化合物能与磷酸根形成难溶的磷酸铁，所以影响磷代谢。

注射铁制剂（如山梨醇铁或右旋糖苷铁注射液），毒副作用大于口服。除注射部位疼痛外，还见腹股沟淋巴结触痛、腹痛，并见高烧、寒战、头痛、恶心、呕吐、颜面潮红、高血压、眩晕等全身性反应。近来，还怀疑注射某些铁制剂的致癌作用。由于这些原因，所以目前很少使用铁注射剂来纠正贫血。此外，在许多溶血性贫血患者长期进行输血治疗时，也会引起铁在肝、脾、胰和心肌中沉着。

铁沉着造成的后继病理变化除组织坏死、纤维化等普遍存在外，还因器官而异。如在胰脏的过度沉着可引起糖尿病，在肝脏则引起肝大、肝机能不良等等。

三、铁与细胞相互作用

Fe³⁺与细胞相互作用 ，结果有或多或少的铁结合在细胞膜上。用⁵¹FeCl₃测得在100mol/L  FeCl₃与相当于1.5mg膜蛋白的1mL膜悬浮液相互作用时，有95％的Fe³⁺结合在膜上。在结合位点发生有向Fe³⁺的电荷转移、产生自由基，引起膜磷脂的过氧化和随后一系列细胞损伤事件。同时，可见血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，细胞内还原型谷胱甘肽水平下降。

以凝胶电泳法（双层胶不连续电泳）测定Fe²⁺在氧及氮气氛中与人红细胞膜37℃温育时，5h内膜蛋白带1及带2降解完全。当加入抗坏血酸时则在1h内全部降解。在氧气氛中37℃，温育0.5h后，可见带1及带2随[Fe²⁺]增加迅速降解，当[Fe²⁺]≈6mmol/L时大部降解完全。在同上条件下，[Fe²⁺]=1.0mmol/L时，测定不同浓度抗坏血酸对带1及带2的作用，可见当抗坏血酸≈2mmol/L时，带1及带2大部降解完全。

当[Fe²⁺]=1.0mmol/L、[H₂O₂]=5.0mmol/L、37℃温育0.5h后带1及带2降解过半。

Fe²⁺/V_c或Fe²⁺/H₂O₂体系产生·OH引发蛋白质水解，这一过程可能是活性氧先造成蛋白损伤，使之易发生水解。

结合在蛋白质中的铁被称之为隔室化（Compartmentalized）的铁，一般情况下不会造成细胞损伤。但是，也有一些情况并非如此。例如，血红蛋白与黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤、血红蛋白与H₂O₂一起均产生·OH。此外，含铁蛋白质（如铁蛋白）在某些因子（如活性氧自由基等）作用下，可以释放铁。血红蛋白是生理条件下的Fenton试剂，游离的血红素是危险物质。

含铁介质对红细胞氧化结果，导致血红素氧化及膜损伤。当血浆铁过剩时，膜结合血红素增加并使红细胞ATP水平下降。

也有报导说，Fe（Ⅲ）配合物在抗坏血酸存在时造成人红细胞氧化性损伤，不仅使红细胞形态改变、膜蛋白构象改变，还使高铁血红素明显增加。

加入抗坏血酸使Fe²⁺与Fe³⁺周转，增加了Fe³⁺的氧化损伤，造成蛋白氧化性交联，这包括膜蛋白间交联和胞浆蛋白质（在红细胞中主要是血红蛋白）和IgG与膜蛋白（主要是收缩蛋白和肌动蛋白）的交联。与此同时，脂质过氧化产物MDA通过与氨基缩合也造成交联。

四、铁的致癌作用——基因毒性

动物实验及细胞实验都表明铁化合物可能有致癌作用。虽然曾经报告铁离子[Fe（Ⅱ）和Fe（Ⅲ）]未能在实验动物上致癌，但对原核和真核细胞都有致突变作用，也对染色体有影响。

在几种能诱导细胞转变的二价金属Be（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Co（Ⅱ）、Fe（Ⅱ）、Pb（Ⅱ）及Ni（Ⅱ）中，只有铁在体外实验中不影响DNA合成的可信度。

Flessel等把致癌金属按21分评价其致癌性，铁被评以11分，是中等致癌物。如前所述，铁的绝大多数是被隔室化的，所以不能引起细胞转变。Wilson提出在细胞分裂前或分裂过程中铁的解除封闭是产生肿瘤的诱因。

铁的致癌作用与氧自由基有关。氧自由基可改变核的结构整体性，并与核内组分作用影响基因表达。这种影响可能是通过自由基本身与DNA作用，也可能是通过脂质过氧化产物（如氢过氧化脂质、丙二醛等）与DNA作用。在细胞外或细胞微粒体系统中产生的诸如·OH或类似的自由基寿命很短，由核外产生的自由基扩散到核内不受细胞内抗氧化系统的拦截而进攻DNA不大可能。最近报告，Fe（Ⅲ）配合物与大鼠肝细胞核相互作用可通过依赖NADH或NADPH的反应产生自由基。在这一过程中，核把Fe（Ⅲ）还原，推动·OH等形成。在核内产生的氧自由基可以不受核外抗氧化剂影响，更容易使基因受到损伤。