自从Carlisle，E.M.[66]和Schwarz，K.等[67]于1972年发现硅是鸡和大鼠生长和发育必需微量元素后，硅对生命过程作用和健康、疾病的关系日益引起人们重视。近年来，通过对硅的生物、生化代谢、毒理等一系列研究，已初步表明它也是人类必需微量元素之一，它的摄入、代谢不平衡与心血管、骨、肾疾患甚至衰老都有关。

一、生长发育的必需微量元素

Carlisle于1972年证实，给生长不良的缺硅小鸡补充硅后可恢复正常。Schwarz等同时证实，在饲料中每天补充硅酸钠形式的硅5μg/g，也可明显增加缺硅的断乳大鼠体重（见表3—4）。

缺硅小鸡瘦小、衰弱、发育不良、骨骼变细、骨皮质薄、腿骨弹性差、头颅小、颅骨扁平（图3—3）。

表3—4饲料中补充硅对缺硅大鼠和小鸡生

长影响（Underwood，1978）[16^d]

①Schwarz等，1972。

②Carlisle，1972。

缺硅大鼠骨发育受阻，颅骨变小、牙釉质受损，并见牙齿色素沉着，补硅后情况明显改善。Carlisle于1970年用电子微探针分析表明，硅集中于年幼骨狭窄生长活跃地区，该处与骨成熟有关。年幼大鼠长骨与骨样组织间硅含量为0.01～0.06％，越接近骨小梁其含量越高，在骨小梁边缘处已高达0.12％。此后，其含量逐渐下降；而钙含量与其相反，由0.06％升至27.8％，在骨小梁处硅含量很低，但钙含量仍高达15～20％。在干骺端小血管内，还可发现硅而未见钙。由于干骺端血管的入侵可引起骨基质一系列变化而导致钙化，在骨样组织与骨小梁交界处和干骺端血管中存在硅这些事实都使人们认为硅参与骨钙化过程。国外还报道饮水中低硅地区居民龋齿发病率高[9]。但如果饲料中硅含量过高，又可使恒河猴发生与人类大骨节病相似的病变68。

硅对人体衰老可能有影响。Charnot等发现，大鼠硅含量与年龄、性别、激素水平有关。Carlisle也证实家兔主动脉、胸腺和皮肤硅含量随年龄增长而降低，提示衰老与硅在体内变化有关。

二、对胶原形成的作用

硅作为高等动物粘多糖——透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白的重要组成，这些物质与蛋白质共价结合作为细胞外无定形基质围绕胶原、弹力纤维和细胞。Carlisle[34]于1976年证实，缺硅可影响与软骨基质、结缔组织生成有关的粘多糖。缺硅小鸡腿部和鸡冠较小，胫骨、跖骨与胫-股关节明显变小，胫骨近侧骺端与干骺端关节软骨窄小（图3—4）。

补硅动物与缺硅动物相比，唯一差异为后者胫骨、股骨水分较前者少34～35％，是由于补硅动物软骨内能结合水的粘多糖（以氨基己糖量来表示）含量较多（见表3—5）。

表3—5  摄入硅对小鸡关节软骨组成的影响（Carlisle，1976）[69]

①每组有12头小鸡，数据为均值±标准差。

②P＜0.001。

Carlisle[69]发现，喂缺硅饲料小公鸡的颅骨变窄而短，额骨窄，发育不良，骨小梁数量减少呈幼稚状态，钙化不良，胶原量明显减少，而其它成分无明显改变。表明硅主要作用于结缔组织基质的胶原，由于缺硅可影响胶原形成而导致颅骨异常。硅对动物长骨的胶原和粘多糖合成也有明显作用。缺硅动物胫骨远端和近端骺板变窄，仅为对照动物的1/7，位于骺板下的新海绵层稀松，阻碍软骨内成骨作用。1978年，Carlisle等[70]用14天鸡胚额骨作器官培养，进一步证实硅与骨形成的关系。他们发现，低硅培养的鸡胚额骨生长不良，补硅后骨干重增加23％，主要为胶原。测定表明，补硅骨比低硅骨胶原含量高100％。补硅还可增加骨钙含量，表明缺硅可导致钙化不良。

三、对心血管的作用

硅与冠心病的关系已引起人们的重视。流行病学调查表明，英国饮水硅含量为17mg/L地区的人群中，冠心病死亡率比饮水含硅量为7.6mg/L地区的人群低。芬兰的饮水含硅量普遍较低，而冠心病患病率和死亡率均高。芬兰东部饮水硅含量为4.8mg/L，其冠心病死亡率比饮水含硅量为7.7mg/L的西部地区为高。Loeper，J.等[71]指出，人体主动脉粥样硬化程度与硅含量呈负相关。正常主动脉、主动脉中度损伤和严重损伤（伴大块脂质浸润和钙化斑块）的硅含量分别为180±21μg、105±12μg和63±8μg，这三组硅含量间有显著差异。给家兔胆固醇0.5g/d共两个月，24/31头动物患动脉粥样硬化，而同时静脉注入硅酸钠或口服赖氨酸硅酸盐动物仅9/38例出现病变。镜下见单纯给胆固醇的动物主动脉壁上有粥样斑块，内膜增厚，内膜和间质有脂质沉着，弹力纤维变薄、破碎；而补硅后仅见内皮上有脂质颗粒沉积，不侵及间质，弹力纤维较厚，结构完整而规则（见图3—5、图3—6、图3—7、图3—8）。

作者认为，硅能增强血管弹力纤维，特别是内膜弹力层，可构成一道屏障以阻碍脂质内侵。因此，硅的抗粥样硬化作用可能与保持弹力纤维和间质的完整性，以减少粥样斑块的形成有关。

图3—5给高胆固醇饲料家兔，主动脉壁有粥样斑块形成，脂质浸润到内膜和中膜×125（Leoper等，1979）

图3—6家兔饲高胆固醇并补硅，主动脉壁仅见内膜有少量脂质沉着，未到中层，也未见粥样斑块形成×125（Leoper等，1979）

图3—7家兔给高胆固醇饲料，主动脉壁地衣红染的弹力纤维薄而呈粉碎状（Leoper等，1979）

图3—8家兔给高胆固醇饲料并补硅的主动脉壁，示地衣红染色的弹力纤维规则较厚（Leoper等，1979）

四、硅与矽肺

硅对人体健康最大的危害是引起矽肺，是由于长期、大剂量吸入游离的SiO₂所致。矽肺的发病机理较复杂，一般认为，SiO₂粉尘（主要为结晶形）进入呼吸道被肺巨噬细胞吞噬，释放出活性因子（MFF），它刺激成纤维细胞合成更多的胶原。硅尘还可刺激巨噬细胞释出溶酶体酶，破坏SiO₂表面被覆的蛋白质，使其暴露损伤细胞膜；还可启动脂质过氧化，产生自由基，损伤甚至杀死巨噬细胞，死亡的细胞可刺激邻近成纤维细胞合成胶原。硅尘重新被释出后又被其它的巨噬细胞吞噬，而产生更多的胶原纤维，随着时间延续，病程进展，引起矽肺。各类金属矿山的采矿工、隧道工、耐火材料工业中的碎石工、玻璃制品和石英磨粉工、清砂工等都较易接触SiO₂粉尘。1990年对我国29个省、市尘肺的调查表明，1949～1986年间全国尘肺累积病例393787人，其中矽肺最多，占尘肺总数的48.40％，其次为煤矽肺。尘肺患病率则以有色金属工业最高（14.39％），次为核工业及煤炭工业。1986年的现患尘肺人数以煤炭工业最多，为122578人，占全国总例数的39％，其次为冶金工业及有色金属工业。矽肺发病工龄平均为12.4～15.1年[72]。尘肺发病与粉尘浓度及接尘时间有关，粉尘浓度过高，即使接尘时间不长也会发病，且病情进展迅速。发病年龄在5年以下者称为急进型矽肺。由于防尘工作的大力开展，矽肺发病率已有降低，但尚未被完全控制，矽肺仍是我国目前最主要的职业病之一。

建立矽肺动物模型，对于研究矽肺病因、发病机理及预防、治疗十分重要。现已能通过不同途径（吸入、气管、静脉、腹腔注入SiO₂）引起动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、犬和猴矽肺。King，E.J.等[73]给大鼠吸入含30000个石英颗粒/mL（40％颗粒<0.5μm）粉尘，每天18h，每周5天，共420天。在220天时引起矽结节，但仅见网状纤维组织增生；300天时可见致密、圆形充满胶原纤维的矽结节。其他学者给豚鼠、家兔、猴吸入石英粉尘，历时一周到两年都能成功诱发矽肺。

King，E.J.[74]给大鼠气管内一次注入50mg石英粉尘，60天时肺组织出现网状纤维化结节，120天时出现充满胶原纤维的矽结节。给小鼠、豚鼠、家兔、犬气管注入石英也可出现类似病变。与吸入实验相比，气管内注入石英所致的矽结节体积较大，且互相融合累及大片肺叶。Heppleston，A.G.[75]报告SPF大鼠吸入40mg/m³，石英粉尘12个月后，引起肺脂蛋白沉积，大片肺泡组织被嗜伊红颗粒所充盈，组织化学染色呈PAS阳性反应的双折光颗粒，而并不出现矽结节，这与人的急进型矽肺时出现的肺泡蛋白沉积病变一致。不同类型SiO₂引起的病变并非完全一致，不溶解的无定形颗粒所致的病变比结晶形轻。Silverman，L.等[76]给家兔腹腔内注入200mg熔凝（无定形）硅石和非熔凝（结晶形）硅石都可产生矽结节，但后者引起的结节较大。Gärtner给家兔吸入40mg/mL无定形SiO₂长达1100天，仅引起组织弥散性反应，不发生矽肺。有人通过不同途径（腹腔、气管、吸入）给大鼠经不同方法处理过的SiO₂，发现硅酸和硅胶无毒且不产生矽肺；无定形胶状SiO₂有毒但不引起矽肺；而结晶形石英致矽肺作用最强。毛延等[77，78]用离子选择电极和Tb³⁺-荧光光谱法证实，经α-石英作用后，肺组织中线粒体膜上结合Ca²⁺减少，亦即胞浆中游离Ca²⁺降低。线粒体释放Ca²⁺，导致肺组织中游离Ca²⁺升高，会引起细胞损伤，可能是巨噬细胞死亡的诱发因素之一。他们还发现，α-石英的致矽肺作用比无定形SiO₂强可能是由于下述原因：

（1）α-石英表面硅羟基上H⁺的离解度较高，使石英离解出大量的H⁺，取代巨噬细胞膜上结合的Ca²⁺，导致细胞内Ca²⁺外流，线粒体释放Ca²⁺；

性基团的结合力强，使膜上吸附的α-石英量多，而导致巨噬细胞损伤。杨震等[79]比较了几种SiO₂的理化性质与致矽肺的关系，证实鳞石的表面ζ电位最高，酸强度最大，表面的Si—O最多，也最易与肺泡巨噬细胞表面的卵磷脂或其它表面活性物质作用，对巨噬细胞毒性最大，致矽肺作用也最强；而α-石英作用次之，无定形SiO₂作用最弱。史平等[80]用硅藻土50mg/mL混悬液1mL，一次注入大鼠肺内，比较生、熟硅藻土的致纤维化作用。发现生硅藻土诱发的肺内纤维化程度较轻，染尘12个月后才出现纤维细胞性矽结节，淋巴结病变也不明显；而熟硅藻土的致病作用却强得多，染尘6个月就可见纤维性结节，与石英引起的病变类似。作者认为，由于硅藻土经高温煅烧后完全改变其理化性质，由无定形SiO₂转变为结晶形SiO₂——鳞石英、方石英等。郭晓芳等[81]也证实，两次注入大鼠气管25mg无定形SiO₂可引起肺间质性纤维化。SiO₂粉尘引起的矽肺病变严重度还取决于颗粒大小，即使注入的SiO₂剂量相同，因颗粒小的相对数目较多，表面积大，致病性也强。King，E.J.等[82]给大鼠气管注入石英后，发现大部分肺纤维化的结节都由颗粒直径1～2μm的SiO₂引起。Zaidi等给小鼠静脉注入SiO₂亦证实此结果。因此，一般认为颗粒直径1～2μm的SiO₂致矽肺作用最强。Englebrecht，F.M.等[83]发现，表面含有可溶解的无定形表层的石英颗粒毒性较低，如用氢氟酸将表层洗去，可增强石英的生物学活性。

吸入含SiO₂的混合粉尘也能引起矽肺，其病变程度取决于SiO₂颗粒大小及其它成分。有些成分能减轻SiO₂所致的矽肺病变，如给家兔同时吸入1％金属铝，能防止SiO₂所致的肺纤维化。King等人发现，1％铝粉能延缓大鼠气管内注入石英引起的肺纤维化达4个月之久；但加0.1％铝粉或2％金属铝则无保护作用。有人认为，氢氧化铝无论是胶状或粉状，都对石英引起的大鼠、豚鼠、家兔的纤维化有很强的保护作用。1985年，曹承敬等[84]证实了柠檬酸铝对SiO₂所致豚鼠肺泡巨噬细胞膜损伤的防护作用是通过恢复膜流动性和K⁺通透性以维持膜的稳定性，还可部分或完全阻断SiO₂对巨噬细胞电泳行为和膜结合水的影响，使膜保持正常的荷电特性和水结构。

患矽肺的动物易罹染肺结核。在众多类粉尘中，SiO₂最易刺激结核杆菌生长。当动物同时患这两类疾病时，其肺部纤维化病变更严重。石英粉尘还降低机体对原虫、细菌和病毒的抵抗力，也许是由于SiO₂损伤巨噬细胞所致。

多年来，我国学者还对实验性矽肺病理形态（包括超微结构）和生理、生化变化进行了一系列研究，对于阐述矽肺的发病机理提供了不少重要信息。梁淑容等[85]在电镜下观察实验性矽肺形成时，并用电子衍射技术鉴定石英晶体，再经EDXA（电子散射X射线分析法）分析其化学组成来探讨石英和纤维化关系。王之贤等[86]用电镜观察实验性矽肺的超微结构病理变化时，发现石英尘进入肺泡后，Ⅱ型肺泡上皮细胞明显增生，排出大量表面活性物质——嗜锇板层小体，肺泡巨噬细胞吞噬此小体和石英尘。以前者为主的部位肺泡结构无明显改变，仅见“肺泡蛋白沉着”；而以后者为主部位肺泡逐渐纤维化，发展成为矽结节。此后，肺泡蛋白沉着逐渐消失，而矽结节纤维化日益明显。宋文质等[87]发现，低剂量SiO₂粉尘促进大鼠肺组织脂质过氧化，高剂量时出现明显抑制作用。王保平等[88]观察到，吸入石英大鼠支气管肺泡冲洗液中总脂、磷脂含量与肺组织总脂、磷脂、胆固醇的增高一致。尹宏等[89]证实，SiO₂引起体外培养豚鼠肺泡巨噬细胞脂质过氧化物增高，而抗氧化物酶GSH、SOD及GSHPx明显减少，并发现细胞内抗氧化物减少与SiO₂引起细胞膜损伤有密切联系。作者认为，SiO₂诱发的巨噬细胞脂质过氧化可能是细胞膜损伤的继发结果，并非是细胞损伤的直接原因。李玉瑞等[90]发现，患矽肺大鼠肺切片上铜蓝蛋白沿着矽结节中胶原纤维分布，表明铜蓝蛋白与胶原纤维等细胞间质有着密切关系，可能参与胶原纤维等纤维蛋白的共价交联和多聚化。蔡国平等[91]观察到，实验性矽肺大鼠血清和肺组织铜含量明显比正常大鼠高，这和矽肺患者所得结果一致。作者认为，铜是单胺氧化酶系的重要成分，它催化胶原蛋白和弹性蛋白的共价交联和多聚化的氧化过程，血铜增高不仅是染尘后早期炎症反应的结果，而且是矽肺纤维化的重要特点。1989年，胡汛等[92]观察到矽肺大鼠肺组织的纤维化过程中，Ⅰ型与Ⅲ型胶原含量不断增高，Ⅰ/Ⅲ型胶原比值明显增高，提出用Ⅰ/Ⅲ型胶原的比值来表示不同粉尘所引起的纤维化程度。刘秉慈等[93]证实，SiO₂粉尘能诱导人胚肺成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA转录，而Ⅲ型胶原改变比Ⅰ型胶原的早，从转录水平上验证了以往对SiO₂致纤维化的胶原类型改变的蛋白质分析结论，并发现纤维粘连蛋白与铜蓝蛋白对SiO₂促进胶原转录有协同作用。阎秀珍等[94]用扫描电镜观察到染石英尘大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，并发现支气管肺泡冲洗液中二棕榈酰卵磷脂含量增高，提出它对评价矽肺早期诊断的意义。

五、硅与肿瘤

通过不同途径（吸入、气管、胸腔、注入）都可证实结晶形SiO₂对动物有致癌作用（见表9—6）；而无定形SiO₂的致癌性还不能肯定。

不同种类啮齿类动物对硅致癌敏感性有明显差异。Saffiotti等分别给大鼠、小鼠和豚鼠气管内一次滴注硅石英，发现豚鼠肺内有众多吞噬硅颗粒的巨噬细胞聚积，未见纤维化；小鼠有硅结节伴纤维化，这两类动物都未见上皮细胞增生和肿瘤形成；大鼠出现硅结节、纤维化、灶性肺泡Ⅱ型细胞增生、腺瘤样增生，最终发展成腺癌。考虑到转化生长因子-β₁（TGF-β₁）与纤维化、上皮增生及肿瘤有关，Williams，A.O.等[96]用免疫组化法对上述大鼠肺病变进行检测，证实硅结节周围的成纤维细胞和巨噬细胞内及硅结节、增生肺胞Ⅱ型细胞、腺癌细胞间质内含TGF-β₁。作者认为，TGF-β₁可刺激胶原形成，胶原沉着又为上皮再生提供了良好条件，并可引起Ⅱ型上皮细胞恶性转化而形成肿瘤。

SiO₂与已知致癌物合并使用时，还有协同致癌作用。Pylev给大鼠一次注入50mg石英和5mg苯并芘，14/31例动物发生肺肿瘤，而单独给苯并芘动物则未见肿瘤。Bignon，J.等[97]报告胸腔内注入石英后，可明显增加²²²Ra辐射引起的大鼠支气管肺癌和胸膜肿瘤。

虽然已有较多证据表明结晶形SiO₂对实验动物有致癌性，但硅对人致癌作用的证据仍然有限，不能肯定。Armstrong，B.K.等[98]检查了西澳大利亚一金矿，发现矿下工人肺癌发病率比矿上工人高40％。O’Nell，C.等[99]发现我国食管癌高发区林县小米糠中SiO₂含量高达20％；伊朗食管癌高发区面粉中SiO₂含量也较高。他们又证实，在林县食管癌组织附近食管粘膜内有大量SiO₂（约100μg/g），比伦敦尸检食管粘膜内SiO₂含量高10倍。他们认为，林县小米糠不但含SiO₂高，而且外形较尖锐，很容易进入食管粘膜而刺激上皮细胞增生，这可能是食管癌发病条件之一。印度Miraj与美国Louisiana两地曾发现种植甘蔗的农业工人患间皮瘤[100，101]。工人们为便于收获，往往先就地焚燃甘蔗叶，因甘蔗叶含硅量特别高，直径1μm的硅纤维随燃烧扬起的灰分可被工人吸入。

表3—6  石英诱癌实验

（根据IARC1987年出版V.42，“Silicaandsomesilicates”归纳）

六、硅与肾脏疾病

在某些情况下，硅作为尿中成分之一在泌尿道沉淀而形成结石。已有报道，在澳大利亚、加拿大和美国等地放牧的牲畜中有硅尿路结石[102]。尿石大部分为无定形蛋白石，主要来源于吸收的单硅酸。有关人类患硅尿路结石的报告极少。Lagegen曾报告5例患者有此类结石，他们大多曾服用过三硅酸镁。硅尿路结石形成的机制仍不清楚，有人认为糖蛋白起主要作用，但也有人认为尿中无机物包括外来颗粒如SiO₂或其它颗粒的过饱和的沉淀构成结石核心。有关SiO₂与人类肾病关系已有报道。最近已有3例吸入游离SiO₂后患肾病，临床症状为蛋白尿、肾功能不全，肾组织中硅含量均超过200μg/g以上，比正常人高十几倍[102]。但由于例数太少，尚不足以确定硅化合物的肾毒性。

七、硅与骨疾患

硅是动物骨形成的必需微量元素，但如摄入量过大，对骨发育不利，马俊杰⁶⁸报告富硅酸钠饲料可致恒何猴发生与人类大骨节病相似的病变。王家伦[103]将1％硅酸钠水溶液0.1mL注入鸡胚卵黄囊内，发现鸡胚体短小，畸形，羽毛粗、硬、暗淡，软骨肥大层细胞膜裂解、消失，内质网扩张，线粒体变性，核固缩裂解。